Resúmenes de las
XVII JORNADAS de ACTUALIZACIONES TERAPEUTICAS DERMATÓLOGICAS y ESTÉTICAS

Psoriasis: resolviendo casos clínicos
Coordinador: Dr. Miguel A Allevato
Secretarios: Dr. César Lagodin y Dr. Ignacio Dei-Cas
Panelistas: Dra. N Raimondo; Dra. N Kohan; Dr. Federico Kerdel

Anti TNF

Dr. Kerdel
Los anti TNF están dando la pauta terapéutica en el uso de los agentes biológicos en psoriasis.

Las investigaciones fisiopatológicas han determinado que el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es quien conduce la inflamación en la psoriasis. En esta enfermedad la producción de TNF está incrementada, lo cual se constata por elevación de niveles séricos y en especial localmente en la placa psoriásica. Más aún, la elevación del TNF se correlaciona con la severidad de la psoriasis medida con el PASI.

Adalimumab fue aprobado en febrero de 2008 por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriásica. Adalimumab es un anticuerpo completamente humano monoclonal contra el TNF, potente, con elevada afinidad y muy selectivo con una vida media larga (12 a 14 días). Tratándose de un agente completamente humano, sin porciones derivadas de ratón como el infliximab, el riesgo de desarrollar anticuerpos contra el agente biológico se reduce considerablemente, aunque no se anula totalmente. 

El mismo grupo de participantes del estudio anterior continuó en el estudio CHAMPION durante el cual aquellos pacientes tratados con MTX iniciaron su transición a adalimumab hasta completar otras 24 semanas. El análisis de la tasa de respuesta (PASI 75) de los individuos previamente tratados con MTX demostró,  en las semanas 12 y 25, cifras del 75 y 73%, respectivamente (fig. 2). Estos resultados indican que el beneficio es alcanzable, independientemente de una terapia previa con MTX.

Los efectos adversos fueron mas frecuentes en los participantes tratados con MTX fundamentalmente elevación de las transaminasas hepáticas (n= 3) versus un caso en el grupo placebo y uno en el de adalimumab.

El estudio REVEAL, randomizado controlado, evaluó la eficacia de la administración de adalimumab en semanas alternas en pacientes con psoriasis moderada a severa (JAAD, 2008) el trabajo constó de tres etapas. La primera de ellas hasta la semana 16º doble ciego, controlada contra placebo; la segunda a rotulo abierto hasta la semana 32 de tratamiento con adalimumab y; una tercera de 15 semanas, doble ciego, en la cual los participantes se asignaron a placebo o adalimumab con el objetivo de analizar la tasa de recaídas. Los resultados fueron muy alentadores, en las semanas 12º y 16º  la tasa de respuestas (PASI 75) alcanzó el 70 a 75% en el grupo adalimumab. Una de las ventajas del agente biológico es la rapidez de accion evidenciada en una tasa de respuesta de casi el 20% ya en la 4º semana de tratamiento (fig. 3). Se atribuye la rapidez de accion a la dosis inicial de 80 mg.
El análisis de la tasa de recaídas después de la rerandomización en la semana 33 demostró, en la semana 52º, en una elevada tasa de recaídas en los tratados con placebo (29,4%), no así en el grupo de adalimumab (4,3%) (p menor 0,001). En lo que respecta a la incidencia de efectos adversos resultó baja. De 29 pacientes PPD (+) sólo se registró un caso de reactivación de TBC en un paciente con mala adherencia a la indicación de isoniacida.

Adalimumab brinda una respuesta rápida y segura

Etanercept es una proteína de fusión recombinante similar al receptor del TNF alfa. Se administra a razón de 50 mg por vía SC dos veces a la semana por 12 semanas y luego una dosis semanal de 50 mg. Esta hincada para artritis reumatoidea, psoriasis y artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante. En NEJM 2003 se han publicado los resultados del uso de etanercept monoterapia en pacientes con psoriasis con tasas de respuesta (PASI 75) de hasta un 50% en la semana 12º y 60% en la semana 24º con el esquema posológico indicado. La tolerancia es muy buena, sus efectos adversos muy escasos a excepción de las reacciones locales en el sitio de inyección casi no se distingue del placebo. Independientemente de la dosis empleada, una vez suspendido el tratamiento, la recaída demora tres meses en  el 50% de los pacientes. Se describe muy buena respuesta al retratamiento en caso de recaída por discontinuación, independientemente de la dosis empleada.

Etanercept permite un esquema terapéutico flexible de discontinuación y retratamiento con resultaos terapéuticos similares

También se demostraron seguridad y eficacia a largo plazo (132 semanas) de dos dosis semanales de 50 mg de etanercept. (Arch Dermatol, 2007).
En la población pediátrica, también se demostró el beneficio de etanercept, en un ensayo clínico fase III de 48 semanas en niños entre 4 y 17 años de edad. El protocolo consistió en tres fases, la 1º de doble ciego versus placebo, la 2º a rotulo abierto de tratamiento con etanercept y una 3º de etanercept o placebo y retratamiento en caso de recaída. La dosis de etanercept fue e 0,8 mg/kg/semana. Los resultados de la primera fase de 24 semanas de tratamiento fueron muy alentadores observándose una tasa de respuesta más rápida que la de los adultos. A la etapa tres el 94% de los pacientes ingresaron con PASI 75. De la semana 36 a la 48 se notó apenas un descenso (94 a 80%) de la tasa de respuesta en los tratados con etanercept durante todo el estudio y hasta un 50% en los que discontinuaron etanercept y recibieron placebo.  En esta tercera etapa no se registraron rebotes ni cambios en la morfología de la enfermedad.

Infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico (murino/humano) que se une al TNF con elevada afinidad, especificidad y avidez. Empleado a razón de 5 mg/kg por vía IV es eficaz como terapia de inducción y mantenimiento en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa. El 80% de los pacientes alcanzan el PASI 75 en la semana 6 y el 50% retiene esta mejoría después de 50 semanas de tratamiento (Lancet 2005).
En el estudio EXPRESS II, sobre más de 800 pacientes, se compararon dosis de 3 y 5 mg/kg contra placebo. Después de las tres primeras infusiones el tratamiento se continuó según necesidad o cada 8 semanas. En la semana 10 aproximadamente el 70% de los pacientes alcanzaron el PASI 75 en ambos grupos tratados con infliximab (fig. 4). Se constató, asimismo, que un esquema terapéutico regular  mantiene la eficacia a largo plazo, independientemente de la dosis empleada.

La incidencia de fenómenos de reacción ante la infusión es del 4,5% versus 1,7% para placebo, pero la tasa de reacciones severas es del 0,16%. Sin embargo, hasta un 3% abandonan por esta eventualidad, la reacción a la infusión se relaciona con el desarrollo de anticuerpos antiinfliximab y predominan en pacientes que reciben la droga en forma episódica (30%) versus 6 al 10% en terapias continuas (Lancet, 2002).

Seguridad de los ANTI TNF

Existe gran preocupación por la reactivacion de infecciones como TBC, y otras enfermedades granulomatosas como histoplasmosis y coccidioidiomicosis.
Los datos de farmacovigilancia sobre casi 200.000 pacientes tratados con antiTNF muestran una incidencia muy baja de reactivacion de TBC, no obstante se recomienda realizar una Rx y PPD pretratamiento.

Los anti-TNF son muy efectivos en psoriasis y tienen aplicación en otras enfermedades inmunológicas/inflamatorias.

Existen otras condiciones de riesgo para la salud asociadas a la psoriasis el tabaquismo y la obesidad y, en especial, las enfermedades cardiovasculares. El riesgo de infarto de miocardio es mas elevado en pacientes con psoriasis severa en particular pacientes jóvenes (JAMA, 2006). De hecho pacientes con psoriasis de ambos sexos mueren de 3 a 4 años más jóvenes que sus pares sin la dermopatía.

Caso 1

Dr. Cesar Lagodín
Mujer de 41 años con psoriasis desde los 3 años de edad.Antecedentes familiares negativos y personales de obesidad mórbida, y dos internaciones por eritrodermia en 2000 y 2002.
9/2005: 1º consulta en el servicio. El examen físico revela psoriasis
en placas PASI 24. Tratada con acitretina y MTX con dosis total acumulada de 730 mg con escasa respuesta y, corticoides sistémicos. Se inicia ciclosporina
1/2006 by pass gástrico
7/2006 bajó 36 kilos. La psoriasis se mantiene con muy buena respuesta (pero con un nivel de lesiones persistentes) con dosis de ciclosporina de 5 mg/kg/día. Las reducciones de dosis se asociaron a recaídas.
Se plantean las siguientes opciones:
continuar ciclosporina; terapia biológica; ciclosporina + biológicos.

Dra. Kohan:  En el caso de ciclosporina es importante no suspender abruptamente dado que es un excelente tratamiento supresivo pero tiene un efecto rebote importante. Por otra parte dos años es casi el máximo de tiempo de tratamiento con ciclosporina.
Sugiero iniciar el biológico y reducir la ciclosporina paulatinamente

Dra. Raimondo: se debe tener en cuenta el factor nefrotóxico y estudiar exhaustivamente la función renal. También debe contemplarse la posibilidad de un síndrome de asa ciega por su bypass gástrico, con una infeccion por estafilococos.

Dr. Kerdel: coincido con mis colegas en cuanto a iniciar una terapia combinada y discontinuar la ciclosporina en varios meses a fin de evitar recaídas. En lo que concierne a la bacteriemia es una circunstancia a tener en cuenta pero no he visto reportes al respecto ni hay contraindicaciones. Un punto relevante es que se ha informado de mejorías de la psoriasis asociadas a la perdida de peso en pacientes obesos. El TNF esta elevado en el tejido adiposo de los obesos.

Dra. Raimondo: en los pacientes obesos la leptina y la propiomelanocortina producidas por el adipocito están aumentadas y ambas tienen influencia estimulante sobre el queratinocito. En ocasiones, la prescripción de hipoglucemiantes del tipo de los usados en los síndromes de resistencia a la insulina, pude mejorar la psoriasis.

Dr. Lagodín: esperábamos que la reduccion de peso mejorara la psoriasis pero en este caso no fue así. Bajo monitoreo de la función renal y presión arterial, se inició en Julio de 2007 etanercept con continuación de la ciclosporina. La respuesta fue excelente a las 12 semanas. La ciclosporina se redujo progresivamente hasta la suspensión, lográndose un PASI 100 .
Posteriormente, se nota una lesión pigmentada, heterocrómica de borde irregular. Se solicita biopsia con diagnóstico presuntivo de melanoma.
Biológicos + melanoma ¿qué hacer?

Dra. Kohan: un punto importante antes de la prescripción del anti TNF son los antecedentes de neoplasias, linfomas y tumores sólidos. Existen reportes de casos de melanomas finos reactivados con metástasis hasta 10 años después cuando se instaura terapia con agentes biológicos. Contraindicarían la terapia biológica si fuera un melanoma.

Dra. Raimondo: la ventaja del etanercept es que da tiempo para la suspensión y estudio del paciente. Pero, en caso de ser un melanoma ¿Qué otro tratamiento se indicaría? Todos ellos son inmunosupresores, fototerapia, ciclosporina, otros biológicos.

Dra. Kohan, Dr. Allevato: podrían ser retinoides, acitretina

Dr. Kerdel: la incidencia de tumores sólidos en pacientes tratados con TNF no es superior a la de la población general. En cuanto a los linfomas y enfermedad de Crohn, la mayor incidencia no se relacionaría con los agentes biológicos sino son la psoriasis.
Personalmente hubiese continuado con el agente biológico. Personalmente tengo pacientes con cáncer activo de próstata, neoplasia hepática metastásica y leucemia linfocítica crónica tratados con anti TNF y no hay progresión de su cáncer.
En caso de que se suspendieran los biológicos los retinoides serian la opción.

Dr. Lagodín: la biopsia demostró un nevo compuesto con displasia leve y continuamos con el biológico con alta satisfacción de parte de la paciente.

Caso clínico 2

Dr. Ignacio Dei-Cas
Paciente varón de 62 años con hipercolesterolemia tratada con dieta. Obeso.
Antecedentes de psoriasis de inicio a los 30 años de edad. Artropatía psoriásica. Internaciones en 2000 y 2003 poreritrodermia. Tratamientos recibidos PUVA, MTX (25 mg/semana), acitretin, RePUVA, ciclosporina durante las internaciones, MTX + acitretin; MTX + ciclosporina.
Mayo de 2005: psoriasis en placas severa PASI 15,9. Inicia efalizumab 0,7mg/kg y a continuación 1mg/kg/semana por vía SC
Agosto 2005: a las 12 semanas de tratamiento con efalizumab PASI 1,1 (reduccion 95% en la severidad). Laboratorio de control: leucocitosis 18700 GB comparado con un recuento de 6500 GB antes del tratamiento.
Se plantean las siguientes opciones:
continuar efalizumab; suspender; rotar biológico; otra

Dra. Kohan:  tiene como características importantes la comorbilidad de hipercolesterolemia y obesidad. En cuanto al tratamiento el efalizumab no es la droga indicada para la psoriasis artropática. Es cierto que el PASI mejoro mucho pero no mejora la artropatía y hasta la empeorará. El inconveniente es que el efalizumab no se puede suspender abruptamente por efecto rebrote intertratamiento en el 3% de los casos y efecto rebote en el 14%. Sugiero rotar a otro TNF pero, previamente indicar MTX y luego prescribir etanercept. Sugiero rotar porque efalizumab no esta indicado en psoriasis artropática y ésta puede progresar.

Dra. Raimondo: coincido con la rotación para mejorar la artropatía. En el caso de la leucocitosis ésta está motivada porque el efalizumab no permite la migración del leucocito a través de los vasos los que se acumulan en sangre. Si la clínica no indica infeccion no se debe suspender el biológico.

Dr. Kerdel: es cierto que es necesario rotar a MTX o ciclosporina por corto tiempo para mejorar la artropatía. El recuento de GB es algo más elevado que lo que se reporta con efalizumab y esto podría estar indicando el inicio de una recaída. Sugiero realizar transición a otra droga.

Dr. Dei- Cas: en 2005 aún no se sabía que efalizumab no estaba indicado en artropatía psoriásica; este dato recién se dio a conocer en 2006. un valor de leucocitosis de hasta tres veces el normal es esperable en las terapias con efalizumab. En este paciente no se halló foco infeccioso y se decidió suspender el efalizumab.
Octubre de 2005 ocho semanas después de la suspensión el paciente presenta un rebote con áreas pustulosas y un PASI 24,5 con artritis de hombro izquierdo y columna lumbosacra. El recuento de GB descendió a 8700.
Se plantean las siguientes opciones:
reiniciar efalizumab; efalizumab + MTX, ciclosporina; rotar biológico; otra

Dra. Kohan: en 2008 con los conocimientos que hoy se tienen, en este paciente con efecto rebote y psoriasis sumamente inestable, hubiese sugerido una terapia de rescate con infliximab. En 2005 hubiese realizado ciclosporina y reiniciar con otro biológico como infliximab o etanercept.

Dra. Raimondo: iniciaría infliximab y luego evaluaría la posibilidad de rotar a otro biológico de más fácil administración.

Dr. Kerdel: infliximab ó otro anti TNF es la terapia indicada pero, dado que se trata de una reacción inflamatoria persistente, asociaría ciclosporina.

Dr. Dei-Cas: se incio ciclosporina 5mg/kg.
Diciembre de 2005: PASI 1,3. Se presenta deterioro e la función renal. Se prescribe MTX 15 mg/semana VO
Julio 2006: dosis acumulada de MTX 1,6gramos. Hepatología autoriza la continuación de la medicación a razón de 10 mg/semana VO.
Diciembre 2006 PASI 11,2. Se prescribe etanercept 50 mg dos veces a la semana SC
Marzo de 2007: en la semana 12 de etanercept el PASI es de 3,7 (75% mejoria). Se reduce etanercept a 25 mg dos veces a la semana SC + MTX 7,5mg /semana VO. No refería artralgias
Noviembre 2007: a los 11 meses de etanercept tenia un PASI de 3,1. continuaba tratamiento con etanercept a 25 mg dos veces a la semana SC + MTX 7,5mg /semana VO
Diciembre 2007: al año de tratamiento tenia un PASI de 3,3. Su Prepaga suspende el tratamiento de etanercept y continúa con MTX 10mg/semana VO.
Abril 2008: rebote agudo a las 13 semanas de suspensión del biológico. PASI 17,5
Se plantean las siguientes opciones:
reiniciar etanercept; infliximab

Dra. Kohan: las lesiones del rebote son idénticas a las anteriores. Retomar etanercept es una opción. Pero por el rebote se podría optar por adalimumab en esta forma clínica severa (eritrodérmica, pustulosa) e inestable.

Dr. Kerdel: las tres drogas anti TNF funcionan en las formas agudas. Lo cierto es que los ensayos clínicos se hacen en pacientes estables por lo cual no ha experiencia en psoriasis severa. Pero estos tipos graves responden muy bien a los anti TNF adalimumab, infliximab y etanercept. En este caso se puede prescribir cualquiera de los tres. En caso de no haber falla renal podría haberse realizado una terapia breve con MTX más ciclosporina y luego el antiTNF. MTX + ciclosporina no tiene toxicidad aditiva. Pero dado su antecedente se puede incrementar el MTX por un tiempo breve y añadir el anti TNF.

Dr. Dei-Cas: el inconveniente de este paciente era el problema administrativo para obtener su medicación. En este caso estamos manteniendo al paciente con MTX 22,5mg. Por el momento el brote ha frenado y próximamente iniciara nuevamente el biológico.

Caso clínico 3

Dr. Lagodín
Varón de 46 años con psoriasis desde los 18. Antecedentes de
abuelo materno con psoriasis. Antecedentes personales
hipertensión, hepatitis a los 20 años, enolista (mas de 150 g/día).
El examen muestra psoriasis en placas con PASI 46.
Setiembre 2006: laboratorio; serología positiva hepatitis A, negativa para hepatitis B y C (VHC(-); anti core (-); anti Ag sup (-); Ag Sup(-));ligera elevación enzimas hepáticas (TGO 45; TGP 23; FA 120). Antecedentes de tratamiento con acitretina con escasa respuesta y MTX (se desconoce dosis acumulada)
Se plantearon las siguientes opciones
Terapia biológica, MTX con interconsulta con hepatología; ciclosporina

Dra. Kohan: una de las opciones es la fototerapia dado que alcanza un PASI 75 en el 70% de los tratados. Es una buena opción la UVB de banda angosta

Dr. Lagodín: planteamos la misma opción pero el paciente vive alejado del centro donde se realiza el tratamiento.

Dra. Raimondo: se deberían descartar hepatopatías (hígado graso) que contraindicarían la terapia con MTX; tratamiento con betabloqueantes que podrían agravar la psoriasis. En este caso estaría indicado un biológico, etanercept.

Dr. Kerdel: es un paciente ideal para un anti TNF

Dr. Lagodín: por motivos económicos la terapia biológica se demoró. La Ic con hepatología autorizo el MTX. Se noto una leve elevación de enzimas hepáticas (TGO 66; TGP 30) pero sin respuesta al MTX. Se inicia etanercept + MTX las enzimas se normalizan (TGO 43; TGP 37). Dos meses más tarde se suspende MTX. La respuesta fue buena con PASI 90 a las 8 semanas. Su hipertensión estaba tratada con enalapril un inhibidor de la enzima convertidora. A los 6 meses las enzimas hepáticas aumentan (TGO 120; TGP 61).

¿qué hacer?

Dra. Kohan: en general es infliximab el biológico asociado a aumento e enzimas hepáticas. En este paciente ¿qué paso con el enolismo?

Dr. Lagodín: el paciente niega pero un acompañante reconoce que el hábito se ha incrementado. La elevación de las enzimas se atribuyó al enolismo. Además esta condición agrava la psoriasis y reduce la respuesta terapéutica. Se atribuye esta situación a que el alcohol aumenta los niveles de la enzima convertidora del TNF-alfa en sangre y GB lo cual se asocia a aumento del TNF.

Palabras clave: Psoriasis, biológicos, antiTNF, adalimumab.